一、产品定义、性能

 

试剂是为实现化学反应而使用的化学药品。在分析化学中应用极为广泛。试剂的品级与规格应根据具体要求和使用情况加以选择。核酸检测试剂常被用于血液检测试剂。

 

NAT检测技术可大大缩短HIV、HCV的检测窗口期，可将HIV、HCV的窗口期从现有22、70天分别缩短到11、13天，分别缩短50%（11天）及80%（57天），因而可大大提高血液的安全性。

 

二、产品所属行业界定

 

核酸检测试剂属于国家统计局《行业界定和产品分类》中的[368]医疗仪器设备及器械制造业这一大类中的[3681] 医疗诊断、监护及治疗设备制造。它是指用于内科、外科、眼科、牙科、妇产科、中医等医疗专用及兽医用诊断、监护、治疗等方面的设备制造与修理。

 

 

一、产品主要应用领域

 

核酸检测试剂可应用于献血者血液传染病检测技术诊断，其应用领域属于医药领域。

 

二、产品应用成熟度分析

 

我国核酸检测试剂产品起步较晚，其发展程度远远落后于世界先进水平，产品应用成熟度不高。略……

 

 

我国检验医学的发展长期远远落后于世界先进水平，这极大地阻碍了我国临床诊断试剂的产业化发展。到20世纪70年代，中国检验界仍沿用20世纪50年代的方法，由检验科人员自行配制各种所需试剂。20世纪70年代，开始引进一些国外先进设备和技术，有了一些临床诊断试剂产业化的雏形，但此时试剂往往就由研制的实验室生产，没有成型的生产和销售组织过程，产品也无外包装和完整的说明书。

 

20世纪80年代以来，随着国家的改革开放引进外资，临床诊断试剂迅速开始了产业化进程。尤其在1985～1990年期间，大量国外先进技术进入中国，涌现了一大批生产诊断试剂的厂家，如生产免疫试剂的华美、科华、华元、四环、军科等，生产临床生化试剂的中生、长征等。到20世纪90年代初期，生产临床生化试剂厂家超过了100家，免疫试剂厂家和作坊甚至超过了300家。激烈的市场竞争，极大地推动了临床应用水平的提高。以乙型肝炎检测为例，从沿用数十年血凝法过渡到国际先进的EIA法仅仅用了不到5年的时间。　　

 

20世纪90年代初期，由于生产厂家过多，诊断试剂市场的竞争呈现白热化，同时由于厂家产品质量参差不齐，市场秩序异常混乱。1993年,国家开始对免疫类主要诊断试剂市场进行清理，取缔了无生产文号的厂家，并吊销了产品质量长期不合格企业的生产文号；1994年开始对主要血源临床诊断试剂采取相应的有效措施，使得无序的恶性市场竞争行为逐步得到了遏制，产品质量大幅度提高，市场进入了相对平稳的发展期。经过了一段时间的政府管理和市场淘汰，目前各类诊断试剂生产厂家在80家左右。

 

 

一、存在问题

 

1993年开始，国家对诊断试剂行业展开了整顿，取缔了无生产文号的厂家，吊销了质量不合格厂家的生产文号，经过政府管理和市场淘汰后，我国诊断试剂市场趋于平稳快速的发展，目前拥有80多家诊断试剂企业，但生产核酸检测试剂厂家仅有16家，行业生产规模非常小。

 

国内诊断试剂市场尚处于起步阶段，同国外公司相比，普遍规模小，品种单一，各企业的平均盈利水平在10％～20％。国外也有许多公司在国内设销售机构直接销售产品，目前诊断试剂的实际销售额约占市场总额的10％。

 

二、应对策略

 

1、医疗支出的增加。随着我国经济的发展，个人医疗消费水平不断提高。目前，我国人均医疗诊断费用不足10元，在全部医疗费用占比还不到10%，而从发达国家的医学临床实践来看，诊断费用占到整个医疗费用的20～30%，美国人均诊断费用达60美元，差距巨大。同时，新的医疗改革将会改变政府在医药市场上的职能，加大对医疗卫生的财政投入，我们预计国家将投入超过1000亿元的资金来建设基本医疗保障体系。

 

2、作为生物医药产业的一个重要组成部分，同时也是防治传染疾病、保障卫生医疗安全的重要支柱，国家一直对诊断试剂行业非常重视，一方面给予很多政策优惠，另一方面也在不断加强对行业的管理，出台行业性管理法规，加速不规范的企业出局，推动行业与国际接轨。略……

 

 

一、产品需求特点发展预测

 

国内核酸诊断试剂发展时间更短，规模较小。由于发展的时间不长，还没有得到普遍的应用，目前国内核酸诊断试剂市场规模只有1.5亿元左右，而乙肝、丙肝等核酸检测试剂仍是市场的主流品种，而随着国家对艾滋病的重视，HIV试剂将得到重点开发。

 

二、产品市场格局发展分析

 

竞争不完全，集中度高。国内核酸检测技术与国外相差不大，而荧光PCR试剂盒售价只有国外产品的10％左右，达安基因是行业中的绝对龙头公司，占有的市场份额超过50%，匹基生物，华美生工，科华生物等公司也有一定的市场份额。

 

三、行业发展趋势分析

 

目前，NAT在国外特别是一些发达国家和地区已普遍应用于血液筛检，而我国目前使用的还主要是酶免检测的方法。从国外血筛市场情况来看，应用NAT进行血液筛查有几个趋势：

 

1、血筛市场从酶免检测到NAT的应用是一个逐渐推进的过程，而且优先应用于原料血浆的筛查，再扩大到献血的筛查。

 

2、PCR技术是应用的主流，也有国家同时采用TMA（transcription mediatedamplification，转录介导扩增系统）方法。

 

3、由于NAT成本较高，大部分国家采用多份血样混合检测的形式。

 

 

一、2005-2009年我国宏观经济发展分析

 

初步测算，2009年全年国内生产总值335353亿元，按可比价格计算，比上年增长8.7%，增速比上年回落0.9个百分点。

 

 

 

1、农业生产继续稳定发展

 

2005-2009年我国农业产值情况
 

 

 

2、工业生产逐季回升，实现利润由大幅下降转为增长。

 

 

 

 

3、投资持续快速增长，涉及民生领域的投资增长明显加快。

 

 

 

 

4、市场销售增长平稳较快，部分产品销售快速增长。

 

 

 

 

5、居民消费价格全年比上年下降0.7%。，年底出现上升。

 

 

 

二、2010年我国宏观经济走势预测

 

2009年，我国成功地应对国际金融危机和世界经济衰退带来的巨大冲击，经济增长达到8.7%的速度，明显超过了年初制定的保8％的预期目标。2010年我国的经济走势会好于去年，企稳回升的势头能够延续下去。中国经济内部增长潜力巨大，尽管未来经济增长速度会放缓到10％以下，但潜在增长率仍可保持在9％左右。综合考虑国内经济增长潜力、2009年出台的经济刺激计划在2010年的延续作用，以及世界经济复苏的势头，结合国务院发展研究中心宏观部的模型预测，预计2010年我国经济增长至少将回升到9％以上，出口增长10％左右，居民消费价格指数可以控制在3％。如果世界经济复苏更为有力，中国经济增长速度很可能超过10％。略……

 

 

一、行业基本政策方向分析

 

2009年1月21日，我国30年的医药体制改革在扩大内需的背景下终于有了新突破，国务院在充分征求社会各界意见后，通过了新的医改方案，提出今后3年国家将投入8500亿，形成完善的基本药物制度、基本医疗保障制度和健全的医疗卫生服务体系等目标和措施。

 

一、政府投入资金支持医改

 

国务院提出在未来三年将投入8500亿用于医疗卫生事业，中央与地方的投入比例为4:6，与过去27:73相比，未来三年中央政府的医改投入在显著加大。新增资金三分之二用于供方，三分之一用于需方，重点向中西部倾斜。8500亿元投入主要用于三大方面: 基本医疗保障制度建设、健全基层医疗卫生服务体系、基本公共卫生服务均等化。在基本公共卫生服务均等化方面,将有三方面投入：一是按项目为城乡居民免费提供基本公共卫生服务,2009年人均基本公共卫生服务经费标准不低于15元,2011年不低于20元；二是支持实施重大公共卫生服务项目；三是专业公共卫生服务机构的人员经费、发展建设和业务经费由政府全额安排。

 

二、医疗保障制度扩增市场

 

未来3年，国家将使城镇职工医保、城镇居民（主要指城镇非就业人群）医保和新农合三大公立医疗保险的参保率提高到90%以上。2010年，对城镇居民医保和新农合的补助标准提高到每人每年120元，并适当提高个人缴费标准，提高报销比例和支付限额。两项医保的最高报销水平已经锁定，为人均收入的6倍。另外，新的医保体系加大对尚未纳入医保人群的关注，如国家将增加投入重点解决国有关闭破产企业、困难企业等职工和退休人员，以及混合所有制、非公有制经济组织从业人员和灵活就业人员（包括农民工）的医保问题，大学生也被纳入医保范围。这一制度的建立，可有望大幅提升药品，尤其是医保目录内的药品的市场规模，对制药企业是巨大利好。

 

三、基本药物制度尚不明朗

 

基本药物制度已基本确立，即基本药物的“定点生产”改为“实行公开招标采购”；“统一制定零售价”修改为“国家制定基本药物零售指导价格，在指导价格内，由省级人民政府根据招标情况确定本地区的统一采购价格”，即国家不再制定统一的基本药物零售价格；在基本药物使用上，由“全部使用”改为“全部配备和使用”，尊重医生和患者的用药选择权。毋庸置疑，基本药物制度的实施会扩大普药用药市场，但是新定的招标采购方式却也有自身的弊端，一个是药品价格可能会大幅下降（据估计约为25%），制药企业利润难以保证，再就是招标权力如果不能有效监督，反而会增加企业“投标运作成本”，并有可能导致劣币驱逐良币，那些高价的、质次的药品充斥市场，而低价的、质优的药品则难以进场。

 

四、基层卫生体系成为重点

 

医改方案指出，未来应加强基层卫生服务体系建设，解决结构性看病贵看病难问题，重点加强县级医院(含中医院)、乡镇卫生院、边远地区村卫生室和困难地区城市社区卫生服务中心建设。加快农村乡镇卫生院、村卫生室和城市社区卫生服务机构建设，实现基层医疗卫生服务网络的全面覆盖，加强基层医疗卫生人才队伍建设，着力提高基层医疗卫生机构服务水平和质量。国家3年内中央重点支持2000所左右县级医院(含中医院)建设，使每个县至少有一所县级医疗机构基本达到标准化水平，完善乡镇卫生院、社区卫生服务中心建设标准。由此可以看出，在未来的几年内，县级医院以下的卫生体系将有较快增长，制药企业应抓住机遇，进行产品结构调整，以更好的满足基层医疗卫生需求。

 

五、中医药发展扶持力度加大

 

医改方案一再强调要发挥中医药在公共卫生、疾病防控、疑难病症解决等方面的“作用”和“优势”，加大对中医院运行和中药创新方面的投入力度，并在基本药物目录中收录一半以上的中药产品，要使具有中国特色的医疗体系和医疗方法发扬光大，扬威全球。不仅如此，国务院于5月7日还颁布了《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，作为医改重要配套文件。《意见》指出，要加大对中医药事业的投入，把中医和西医放到同等重要的位置上，医疗保障政策和基本药物政策要鼓励中医药服务的提供和使用，不仅如此，还要“将符合条件的中医诊疗项目、中药品种和医疗机构中药制剂纳入报销范围”。以上种种说明，未来的一段时间，国家政策将严重倾向中医药子行业，中医药从业人员将激增，中医药市场将迅速扩大，制药企业，尤其是中药生产企业将迎来一个快速发展的有利时期。

 

六、省内中药产业振兴规划出台

 

日前，山东省经贸委会同科技厅编制的《山东省中药产业振兴指导意见（2009～2011年）》出台，为省内中药产业发展提出战略目标和具体扶持措施。《指导意见》强调，全省中药产业要深入贯彻落实科学发展观，以资源可持续利用为基础，以市场为导向，以建设国家中药现代化科技产业（山东）基地（二期工程）为主线，突出自主创新和体制创新，完善产业链条，实施名牌和标准化战略，加强质量管理，做精做强骨干企业，提升技术和装备水平，加快以中药现代化为主推方向的产品结构调整和产业升级，促进山东中药产业健康持续发展。《指导意见》共推出八项提升中药产业的优惠政策措施：一是以完善中药研发技术链和转化链为主线，以已建省级工程技术研究中心、重点实验室和省级中药现代化科技产业示范园、示范基地为主体，加快构建中药新药创新开发技术体系建设。二是鼓励“强强联合”，发展壮大企业规模，促进全省中药企业向规模化、集团化方向发展。三是培育高新技术企业，认真落实企业应用新技术或新产品、中药饮片进区和“新农合”等方面制定的财税优惠策。四是加强质量管理、标准化和知识产权建设。五是弘扬中药传统文化，加快中药国际化进程。六是加大财支持力度，建立多渠道融资体系，继续组织实施省中药现代化科技专项，进一步加大省级财对省中药现代化科技专项的投资力度，引导中药企业进一步加大对研究开发经费的投入。七是加强中药产业人才队伍建设，设立“齐鲁药学特聘专家”岗位，给予资金扶持，有计划地培养造就一批高水平的中药学术和技术带头人、高级生产管理和经营人才、国际贸易人才、法律人才、实用技术人才及复合型人才，加快推进中药科技创新体系建设。八是充分发挥和行业协会作用，积极推进中药产业振兴发展。

 

七、医药监督持续加强

 

在医改方案公布后的一段时期内，药监部门又出台多个政策加强对医药行业规范和药品质量的监督监管。4月份，国家食品药品监督管理局决定在药品生产企业实行药品质量受权人制度。药品质量受权人制度是药品生产企业授权其药品质量管理人员对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并由其承担药品放行责任的一项制度。实行药品质量受权人制度是强化药品生产企业内部质量管理机制，明确质量责任，提高企业质量管理水平的有效措施，也是进一步强化企业是质量第一责任人责任意识的有效手段。6月2日，SFDA发布了《关于规范药品购销活动中票据管理有关问题的通知》，进一步强化药品生产、流通过程的监督管理，严厉打击“挂靠经营”等违法行为和经销假劣药品违法活动，保障药品质量安全。

 

八、医药科技专项正式启动

 

2009年5月5日，“重大新药创制”科技专项(简称新药专项)在北京正式启动实施。新药专项是《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006——2020年)》确定的十六个重大科技专项之一，其总体目标包括加快实现中国药物研究和医药产业由仿制为主向自主创新为主的历史性、战略性转变，推动中国逐步从“医药大国”发展成为“医药强国”。该重大专项分为3个实施阶段：2008年—2010年，2011年—2015年，2016年—2020年。到2010年，专项计划自主研制出30个创新药物，其中应有部分药物得到国际科学界和市场的承认。到2010年，专项还将建立多个综合性药物创新研发平台，培育出更多的创新型企业和产学研联盟。该重大专项也包括中药的现代化研发。据悉，该专项的预算投入为66亿元，力争研发出一系列治疗恶性肿瘤、心血管疾病等10类重大疾病的创新药物。

 

二、2005-2009年行业重点政策、法规

 

1、《医疗器械行业标准制修订工作规范》

 

2007年，国家食品药品监管局制定了《医疗器械行业标准制修订工作规范(试行)》(以下简称《规范》)。《规范》明确了医疗器械行业标准计划项目的立项、管理以及医疗器械行业标准的验证、审查、批准和发布、修订和修改等有关事项。

 

为加强对医疗器械行业标准制修订工作管理，建立公开、透明、高效的医疗器械行业标准制修订运行机制，《规范》规定，医疗器械行业标准计划项目应当按立项时确定的期限完成。超过立项完成期限，且延期申请未获批准，或申请延期后在延长期内仍未完成的，国家食品药品监管局将对承担该项目的技委会或归口单位给予通报批评。未完成当年医疗器械行业标准计划项目总数80％，且未获批准项目延期的技委会或归口单位，国家食品药品监管局也将给予通报批评。

 

《规范》要求，医疗器械行业标准的验证由技委会或归口单位选择有条件的单位进行，并对验证结果进行分析，给出结论。技委会或归口单位将标准报批稿及报批资料上报国家食品药品监管局，由国家食品药品监管局进行程序、技术或协调方面的审核。国家食品药品监管局对审核通过的医疗器械行业标准予以编号，确定实施日期并予以发布，必要时应当就标准实施提出指导性意见。

 

3、《深化医药卫生体制改革的意见》

 

2009年4月《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》发布。《意见》提出了“有效减轻居民就医费用负担，切实缓解‘看病难、看病贵’”的近期目标，以及“建立健全覆盖城乡居民的基本医疗卫生制度，为群众提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务”的长远目标。

 

《意见》全文13000余字，共分六个部分，包括：一、充分认识深化医药卫生体制改革的重要性、紧迫性和艰巨性；二、深化医药卫生体制改革的指导思想、基本原则和总体目标；三、完善医药卫生四大体系，建立覆盖城乡居民的基本医疗卫生制度；四、完善体制机制，保障医药卫生体系有效规范运转；五、着力抓好五项重点改革，力争近期取得明显成效；六、积极稳妥推进医药卫生体制改革。

 

三、行业相关标准

 

体外诊断试剂生产及质量控制技术指导原则（征求意见稿）

 

核酸扩增检测技术泛指以扩增DNA或RNA为手段，从而筛查特定基因的检测技术，如聚合酶链反应（PCR）、连接酶链反应（LCR）、转录依赖的扩增反应（TMA）等。核酸检测试剂是基于核酸扩增检测技术的体外诊断试剂，目前已经用于病原体检测、特定疾病的早期诊断和体内物质的型别鉴定等不同领域。为规范核酸检测试剂的生产及质量控制，特制定本技术指导原则，并将根据核酸检测技术的发展状况适时进行修改。

 

一、基本要求

 

1、核酸类检测试剂的生产企业应获得《医疗器械生产许可证》。

 

2、核酸类检测试剂的生产企业应具有与其技术要求相适应的人员、环境、设施和仪器设备等条件，建立专用实验室，配备满足核酸提取和扩增检测以及操作人员防护所需的设备。实验室应当严格分区，人员和物品应当单向流动，以最大限度地防止实验过程中样品之间的污染和避免扩增产物的污染。

 

3、核酸类检测试剂的生产企业应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求，建立相应的质量管理体系，并应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。

 

4、核酸类检测试剂的生产单位应当对试剂的使用范围作出明确规定，并经国家药品管理部门批准。引物设计应当符合核酸检测设计的要求，扩增体系应设定合理的内标和外标，试剂须设置抗污染的特定措施，扩增产物须进行确证研究。

 

5、核酸类检测试剂的原材料应制订相关质量标准，应符合现行《中国药典》或《中国生物制品主要原辅料质控标准》的要求。使用未列入上述标准的化学试剂，应不低于分析纯。

 

二、原材料

 

应提供主要原材料如引物、探针、企业参考品或标准品等的选择与来源、制备过程、质量分析和质量标准等的相关研究资料。如果主要原材料来自市场（从其他单位购买），应提供的资料包括：对物料供应商审核的相关资料、购买合同、供货方提供的质量标准、出厂检定报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。

 

核酸类检测试剂的包装材料和耗材应无DNase和RNase污染。

 

1、dNTP

 

脱氧三磷酸核苷，核酸的组成成分，包括：dATP、dUTP、dGTP、dCTP和dTTP。应为HPLC纯、PCR级，无DNase和RNase污染。-20℃保存。

 

2、引物

 

由一定数量的核苷酸构成的特定序列，通常采用DNA合成仪人工合成，合成后经聚丙烯酰胺凝胶电泳或其他适宜方法纯化。

 

冻干粉，1800D以上。序列正确。纯度应达到电泳级（PAGE）或HPLC级，不含杂带。应提供合成机构出具的合成产物的质检证明，如PAGE电泳结果或HPLC分析图谱。

 

应作HPLC分析和紫外光吸收分析。以紫外分光光度计测定OD260nm/OD280nm的比值在1.6~2.0之间，可视为合格引物。-20℃保存。

 

3、探针

 

是指特定的带有示踪物（标记物）的已知核酸片段（寡聚核苷酸片段），能与互补核酸序列退火杂交，用于特定核酸序列的探测。通常采用DNA合成仪人工合成，合成后经聚丙烯酰胺凝胶电泳或其他适宜方法纯化，在5-端标记荧光素报告基团或其他发光标记物，在3-端标记荧光素淬灭基团，并经HPLC或其他适宜方法纯化。

 

冻干粉，90D以上。纯度应达到HPLC纯，不含杂带。应提供合成机构出具的合成产物的质检证明，如HPLC分析图谱；应对探针的核酸序列及标记的荧光素或化学发光物进行核实，并作HPLC分析。应以可见—紫外分光光度计进行200~800nm扫描，在260nm处应有吸收峰。另外，根据标记的荧光素的不同，还应该在荧光素的激发波长处有吸收峰，如FAM荧光素在494nm、TET荧光素在521nm、TAMRA荧光素在560nm处有特异的吸收峰，杂交探针在493nm、625nm、685nm处有特异的吸收峰，检定合格后入库。避光、-20℃保存。

 

4、Taq DNA聚合酶

 

具有DNA聚合酶活性，无核酸外切酶活性及核酸内切酶活性；具热稳定性，94℃保温1小时后仍保持50%活性。-20℃保存。

 

5、UNG（尿嘧啶糖基化酶）

 

具有尿嘧啶糖基化酶活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性，IU UNG在 37℃处理3分钟后，103拷贝以下含U模版应完全降解，不能产生扩增产物。-20℃保存。

 

6、RT-PCR酶（反转录扩增酶）

 

具逆转录酶活性和DNA聚合酶活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性；具热稳定性，94℃1小时后仍保持50%活性，-20℃保存。

 

三、生产工艺

 

核酸类检测试剂的基本生产工艺通常包括：配制工作液、半成品检定、分装和包装。配制工作液的各种原材料及其配比应符合要求，原材料应混合均匀，配制过程应对pH、电导率等关键参数进行有效控制。

 

工艺研究的资料应能对反应体系涉及到的基本内容如样本类型、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法、质控方法、

 

临界值的确定、稳定性和有效期，提供确切的依据。

 

四、质量控制

 

（一）半成品质量控制

 

1、按批号抽取规定数量的半成品。

 

2、以参考品／对照品进行半成品质量控制。如果产品具有国家标准品或参考品，应以其进行检定。如果产品不具有国家标准品或参考品，应根据规定制备相应的参考品，或以经标化的质粒进行半成品检定。

 

3、半成品检定内容包括：对照品符合率、灵敏度、特异性、精密度。结果应符合要求。

 

4、半成品检定合格后，按试剂盒组成及时进行分装和包装。

 

（二）成品质量控制

 

1、产品完成包装后，应根据生产量进行抽样和生产记录审核。

 

2、以参考品／对照品或参考品，或以经标化的质粒进行成品质量检验。结果应符合要求。

 

3、成品检验的内容应包括：对照品符合率、灵敏度、特异性、精密度、线性和稳定性。稳定性试验可采用加速破坏试验。略……